INTRODUÇÃO
A migrânea é uma das doenças mais prevalentes na humanidade, ocorrendo em aproximadamente 15% a 17% das mulheres e 6% dos homens adultos do mundo ocidental, de acordo com os estudos populacionais.
Ao contrário do que se costuma imaginar, o impacto dessa afecção no indivíduo e na sociedade é grande.
Cerca de 35,5% dos sofredores de migrânea apresentam, regularmente, crises fortes que os obrigam a procurar o leito e a interromper suas atividades.
Somadas as faltas ao trabalho e a redução da produtividade, cada indivíduo com migrânea perde o equivalente a 10 dias de trabalho por ano, gerando prejuízos de até 17 bilhões de dólares anualmente, nos EUA.
O comprometimento da qualidade de vida na migrânea tem sido estudado e os dados comparativos com outras doenças crônicas revelam que ela ocasiona maior comprometimento da capacidade para as atividades da vida diária e do estado mental do que a orteoartrite e o diabetes.
A terapêutica farmacológica da migrânea divide-se em tratamento agudo das crises e tratamento profilático.
Ambos são eficazes e proporcionam melhora da qualidade de vida dos pacientes porém, na prática, muitos que necessitariam do tratamento preventivo permanecem sem essa abordagem.
Na presente revisão objetivamos esclarecer as dúvidas mais freqüentes sobre o tema.
Por que fazer o tratamento preventivo?
Além disso, melhora a resposta às drogas para o tratamento das crises e ajuda a evitar a evolução para cefaléia crônica diária por abuso de medicação.
O tratamento preventivo reduz a freqüência e a intensidade das crises, os dois fatores mais relacionados com a redução da qualidade de vida e da produtividade na migrânea
O que se pode esperar do tratamento preventivo?
Deve-se ter em mente que o tratamento profilático não visa à abolição completa das crises de migrânea, mas à redução da sua freqüência e da intensidade, até um ponto que não comprometa a qualidade de vida do paciente.
Quando o tratamento preventivo está indicado?
A maioria dos especialistas estabelece principalmente os seguintes critérios para iniciar o tratamento preventivo.
1. Mais de duas ou três crises ao mês, regularmente.
2. Crises muito incapacitantes (mesmo que a freqüência seja menor do que a estabelecida no item 1).
3. Ineficácia, uso excessivo, contra-indicação ou intolerância aos medicamentos utilizados para o tratamento agudo das crises.
4. Circunstâncias especiais, como migrânea hemiplégica ou crises com risco de dano neurológico duradouro ou permanente (auras prolongadas ou infarto migranoso).
5. Incapacidade psicológica de conviver com as crises.
Que cuidados devem ser tomados ao iniciar o tratamento profilático?
Algumas recomendações gerais, quando seguidas, favorecem a aderência do paciente e aumentam a eficácia do tratamento:
1. Havendo uso abusivo de medicações sintomáticas para as crises, a migrânea original pode estar dando lugar à cefaléia por abuso de medicamentos.
Nesses casos, é necessário descontinuar o uso dos medicamentos sintomáticos, ou o tratamento preventivo não trará resultado.
2. Optar pela medicação com a melhor relação entre a eficácia e a tolerabilidade.
3. Levar em consideração outros problemas de saúde do paciente, o que pode contra-indicar ou, pelo contrário, favorecer a indicação de uma determinada droga.
4. Especial cuidado deve-se ter com os pacientes idosos, tendo em vista o maior risco de contra-indicações, interações e intolerância aos medicamentos.
5. Iniciar as medicações com dose baixa e aumentar progressivamente, de acordo com a tolerância e a eficácia.
6. Estar familiarizado com os possíveis efeitos adversos das drogas utilizadas.
O paciente migranoso, em geral, revela-se mais sensível aos efeitos adversos das drogas.
7. Certificar-se de que as pacientes em idade fértil e não esterilizadas estejam utilizando método contraceptivo eficaz.
Quais as drogas e os esquemas terapêuticos eficazes para o tratamento profilático da migrânea?
Várias são as medicações eficazes para o tratamento profilático da migrânea e a lista continua aumentando.
A seguir, revisaremos as principais.
1. Beta-bloqueadores
Os beta-bloqueadores são drogas amplamente utilizadas na profilaxia da migrânea.
Os fármacos dessa classe com eficácia no tratamento profilático da migrânea confirmada por estudos controlados com placebo (Classe I) são:
propranolol, atenolol nadolol, metoprolol e timolol.
Os beta-bloqueadores com atividade simpática intrínseca (pindolol, alprenolol, oxprenolol e acebutolol) não se demonstraram eficazes.
O mecanismo de ação dos beta-bloqueadores na profilaxia da migrânea não está perfeitamente elucidado.
A dose diária habitual e o número de administrações ao dia para cada beta-bloqueador na profilaxia da migrânea podem ser vistos na tabela 1.(25,44)
Os efeitos adversos mais freqüentes dos beta-bloqueadores são: fadiga, extremidades frias, hipotensão arterial, bradicardia, broncoespasmo, sonhos vívidos, insônia, depressão, disfunção erétil.
A penetração dos beta-bloqueadores pela barreira hematoencefálica é proporcional à sua lipossolubilidade.
O propranolol e o metoprolol são os mais lipossolúveis.
O atenolol é muito menos lipossolúvel, o que reduz os efeitos adversos dessa droga sobre o sistema nervoso.
O propranolol, o metoprolol e o timolol possuem meia-vida curta (3h a 6h, 3h a 4h e 4h a 5h, respectivamente) e a dose diária deve ser dividida em pelo menos duas tomadas ao dia (exceto para as formulações de ação prolongada).
O atenolol e, principalmente, o nadolol, possuem meia-vida maior (6h a 9h e 14h a 24h, respectivamente), podendo ser administrados em dose única diária.
O timolol não é comercializado no Brasil para administração oral.
2. Antidepressivos tricíclicos
Os antidepressivos tricíclicos mais freqüentemente utilizados na profilaxia da migrânea são a amitriptilina e a nortriptilina. A eficácia da amitriptilina foi estabelecida através de estudos duplos-cegos controlados com placebo, Classe I.
A nortriptilina, embora, na prática, se revele eficaz, carece de estudos controlados que confirmem essa impressão. O efeito dos tricíclicos na migrânea independe de sua ação antidepressiva.
Os efeitos adversos mais freqüentes dos tricíclicos são: sonolência, ganho de peso, xerostomia, constipação intestinal, retenção urinária, taquicardia, hipotensão postural, borramento visual e delirium.
Essas reações são mais freqüentes e intensas com a amitriptilina do que com a nortriptilina.
A nortriptilina é menos sedativa, podendo mesmo ocasionar insônia. Se isto ocorrer, deve-se mudar o horário da administração para a manhã ou até o almoço.
As contra-indicações ao uso dos tricíclicos incluem: glaucoma, hiperplasia prostática, arritmias cardíacas, bloqueios de condução atrioventricular, hipertireoidismo e mania. Deve-se ter cuidado ao prescrever tricíclicos para pacientes obesos.
Uma boa indicação para os tricíclicos é a associação com sintomas depressivos.
Em pacientes com concomitância de cefaléia do tipo tensional (principalmente a forma crônica), são os medicamentos de escolha.
Este grupo inclui a metisergida e o pizotifeno. A eficácia desses fármacos parece não estar relacionada ao seu efeito anti-serotoninérgico.
A metisergida foi o primeiro fármaco utilizado na profilaxia da migrânea. Sua eficácia foi demonstrada em estudos controlados com placebo, Classe I.
Os efeitos adversos mais freqüentes da metisergida são: tontura, náusea, vômitos, ganho de peso, dor abdominal, diarréia, insuficiência arterial periférica e edema periférico.
Nos primeiros anos de uso clínico da metisergida, verificou-se que o seu uso prolongado poderia induzir a fibrose retroperitoneal, pleural e de válvulas cardíacas, numa proporção de 1:2.500 a 1:5.000 dos pacientes.
Na maioria dos casos, a suspensão da droga reverte a condição.
O estabelecimento de intervalos livres da droga de quatro semanas a cada seis meses evita as fibroses. Mesmo assim, a preocupação entre os médicos restringe o seu uso.
A metisergida pode ser um bom medicamento para pacientes com cefaléias refratárias a outros fármacos. As contra-indicações ao uso da metisergida são: doenças cardíacas, hipertensão grave, história de tromboflebite, úlcera péptica, gravidez, doenças pulmonares, colagenoses e doença renal ou hepática.(25,27,33,54)
A eficácia do pizotifeno na profilaxia da migrânea foi demonstrada em estudos controlados (Classe I).
O efeito adverso que limita o seu uso é o aumento de apetite e o ganho de peso. Outros efeitos incluem: sonolência, xerostomia, náusea, vertigens e constipação intestinal.
A obesidade é uma contra-indicação ao uso do pizotifeno.
Este é um grupo heterogêneo de drogas, dentre as quais somente a flunarizina dispõe de evidências de sua eficácia na profilaxia da migrânea (Classe I).(57,58,59)
Os efeitos adversos mais freqüentes da flunarizina são: sedação, ganho de peso, depressão e parkinsonismo.
A flunarizina está contra-indicada em pacientes deprimidos, obesos e parkinsonianos.
Devido ao maior risco de desenvolvimento de parkinsonismo em idosos, deve ser evitada nessa faixa etária.
O verapamil, outro bloqueador de canais de cálcio, foi estudado através de três ensaios duplos-cegos;(61-63) porém, problemas metodológicos nesses estudos tornam seu nível de evidência baixo.
O verapamil, portanto, pode ser utilizado como uma tentativa em pacientes que não respondem a drogas cuja eficácia se encontre bem estabelecida.
As drogas antiepilépticas passaram a fazer parte do arsenal terapêutico contra a migrânea mais recentemente.
A eficácia da gabapentina na profilaxia da migrânea foi demonstrada através de estudos duplos-cegos controlados com placebo (Classe I).
Nesses estudos, a gabapentina se revelou um fármaco bem tolerado. No entanto, a eficácia dessa droga para a migrânea se dá com doses diárias elevadas (de 1.200 mg até 2.400 mg), e o custo limita a adesão. Os efeitos adversos mais freqüentemente relatados nesses trabalhos foram: astenia, tontura, sonolência, infecção, tremor, fadiga e ataxia.
O ácido valpróico e o divalproato de sódio são drogas quimicamente relacionadas. O divalproato é um composto estável de ácido valpróico e valproato na proporção de 1:1. A eficácia desses fármacos tem sido amplamente confirmada em estudos controlados com metodologia adequada (Classe I)
Os efeitos adversos mais freqüentes são:
intolerância gástrica (menor com o divalproato), tremor, queda de cabelo, ganho de peso, plaquetopenia e sonolência.
O ácido valpróico está relacionado a raros casos de hepatite grave, em sua maioria em crianças menores do que 2 anos em uso de múltiplas drogas
O topiramato é o mais novo membro do grupo de medicações reconhecidamente eficazes para a profilaxia da migrânea, com diversos estudos controlados atestando sua eficácia.
Costuma ser bem tolerado.
Seus efeitos adversos mais freqüentes são: parestesias, fadiga, náusea, alteração do paladar, alteração da memória, depressão, irritabilidade, ansiedade, cálculos renais e perda de peso.
Sua vantagem mais evidente, além da eficácia, é o fato de não ocasionar ganho de peso e muitas vezes favorecer a perda de peso.
Deve-se ter cuidado em pacientes com história de cálculos renais.
Quando interromper o tratamento preventivo?
Esse é um tema controverso.
A maioria dos pacientes necessita usar a medicação por vários meses ou anos de outra forma, as crises retornam com a suspensão da medicação.
Os autores acreditam que um esquema terapêutico eficaz (que reduz pelo menos 75% das crises) deva ser mantido por, pelo menos, um ano.
Após esse tempo, o fármaco deve ser gradativamente reduzido, até a suspensão, retornando-se a seu uso em caso de recidiva.
Qualquer droga deve ser utilizada por, pelo menos, dois meses, antes de considerá-la ineficaz.
Profilaxia da migrânea na infância
Existe, também, a possibilidade da remissão espontânea das crises em até um terço das crianças. Dessa maneira, a profilaxia é menos realizada entre as crianças, o que não significa que não deva ser instituída naqueles pacientes com maior comprometimento. Os estudos com fármacos para a profilaxia da migrânea na infância são escassos.
Em geral, as crises de migrânea na infância são mais curtas e causam menos comprometimento da qualidade de vida.
Profilaxia da migrânea na gestação e lactação
A maioria das mulheres apresenta redução das crises na gravidez.
Uma parcela menor pode continuar a apresentar crises freqüentes. Tanto quanto possível, as medicações preventivas devem ser evitadas durante a gestação, dando-se preferência às medidas não-farmacológicas.
Duas são as escalas mais utilizadas para orientar a administração de fármacos durante a gravidez: a Escala do FDA e a Escala TERIS ).
Nenhuma droga utilizada na profilaxia da migrânea é classificada na categoria
A da Escala do FDA ou na categoria N da Escala TERIS.
Assim, deve-se avaliar criteriosamente o risco-benefício.
A profilaxia durante a gestação está indicada em pacientes com três ou mais crises incapacitantes e/ou com resposta ruim aos medicamentos para o tratamento das crises.
Havendo absoluta necessidade do tratamento profilático, a preferência recai sobre os beta-bloqueadores, embora não sejam isentos de riscos.
O ácido valpróico, o divalproato e a metisergida são contra-indicados na gravidez.
A paciente e o cônjuge devem ser informados dos riscos e participar da decisão.(
Assim como na gravidez, durante a lactação as medicações preventivas devem ser evitadas.
Dentre as medicações eficazes para a profilaxia da migrânea, os beta-bloqueadores, o pizotifeno e os tricíclicos (amitriptilina e nortriptilina) são compatíveis; a segurança da gabapentina é incerta nesse período e o ácido valpróico e a metisergida são contra-indicados.
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